¿Qué son las distrofias de retina?
Las distrofias de retina son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan una o más capas celulares de la retina. Son progresivas en el tiempo, algunas más rápidamente que otras. Pueden comenzar afectando el centro de la visión o deteriorarse desde la periferia del campo visual. Son raras, y pueden ser únicamente oculares o asociadas a síndromes sistémicos.
Las enfermedades hereditarias de retina (EHR) suelen presentarse en la infancia y persisten de por vida. La enfermedad de la retina es consecuencia de alguna alteración genética, ya sea por herencia dominante, recesiva o ligada al cromosoma X.
Autosómica dominante
Un solo cromosoma afectado es suficiente para causar la enfermedad
Autosómica recesiva
Ambos cromosomas deben estar afectados (pérdida de función)
Ligada al cromosoma X
El gen afectado se ubica en el cromosoma X, con diferente expresión por sexo
Clasificación y diagnóstico
Hay distintas formas de clasificar estas enfermedades: por el tipo de pérdida visual, la región o capa celular afectada, el patrón de herencia y la progresión natural. Si bien se puede realizar un diagnóstico clínico, el diagnóstico definitivo se arriba mediante el estudio del gen afectado.
El diagnóstico tardío tiene consecuencias: estadísticas de EE.UU. muestran que un paciente con distrofia de retina puede ver hasta 8 médicos y recibir 2 o 3 diagnósticos incorrectos antes de llegar al correcto. Este tiempo perdido es una oportunidad para la prevención visual, el acceso a terapias modernas y el diagnóstico sistémico temprano en casos asociados a síndromes.
Enfermedades de los fotorreceptores
Los fotorreceptores son neuronas especializadas — conos y bastones — que convierten la luz en impulsos nerviosos. Alrededor del 65% de las distrofias de retina afectan estas células.
Retinosis pigmentaria (RP)
El subgrupo más común de las enfermedades generalizadas progresivas. Afecta principalmente la periferia de la retina, comprometiendo tanto los fotorreceptores como el epitelio pigmentado de la retina (EPR). Se caracteriza por:
Ceguera nocturna
Sensibilidad reducida a la luz con dificultad para moverse con luz tenue. Demora en la adaptación al pasar de ambientes iluminados a oscuros.
Pérdida de campo visual periférico
Progresión de 5 a 10% por año desde la manifestación. Aproximadamente un 50% de pérdida cada 5 años. En muchos casos también se afecta la agudeza visual central.
Heterogeneidad genética
Más de 100 genes pueden causar RP. Una misma mutación puede generar diferentes presentaciones clínicas — como el gen REP65, que puede causar más de 20 diagnósticos distintos.
Hallazgo en fondo de ojo
Pigmentación periférica espiculada característica, atrofia generalizada y afinamiento de los vasos retinales en estadios avanzados.
Enfermedad de Stargardt
La distrofia macular más común. Causada por mutaciones en el gen ABCA4, con estimados de 400 nuevos casos por año solo en EE.UU. Se manifiesta con pérdida de visión central, alteración de colores y fotofobia. El fondo de ojo muestra "flecks" pisciformes amarillentos típicos.
Evaluación diagnóstica completa
La mayoría de los casos requiere un estudio de imágenes y funcional completo. El contexto clínico es de suma importancia para orientar el screening genético:
Fotografía fondo de ojo
Angiografía digital
OCT (Tomografía de coherencia óptica)
Autofluorescencia
Campo visual computado
Electroretinograma (ERG)
Síndromes sistémicos asociados
Es fundamental reconocer la posibilidad de enfermedad sistémica en pacientes con distrofias de conos y bastones. Las mutaciones pueden afectar organelas presentes tanto en la retina como en otros órganos:
Síndrome de Usher
Distrofia de conos y bastones + pérdida neurosensorial parcial o completa de la audición. Ciliopatía autosómica recesiva. Hoy detectado más temprano por screening auditivo neonatal.
Síndrome de Joubert y Senior-Loken
Ciliopatías que requieren resonancia magnética cerebral y evaluación de función renal para el diagnóstico completo.
Síndrome de Bardet-Biedl
Ciliopatía que causa insuficiencia renal entre otras manifestaciones. El diagnóstico precoz es muy importante para el pronóstico renal.
Enfermedades por peroxisomas
Incluyen el síndrome de Zellweger (severo, muerte en infancia) y el síndrome de Refsum del adulto — tratable con dieta controlada por acumulación de ácido fitánico.
Exámenes genéticos
La Academia Americana de Oftalmología recomienda el diagnóstico genético para el abordaje, pronóstico, asesoramiento de planificación familiar y la identificación de pacientes candidatos a terapias génicas específicas.
🧬 Complejidad del diagnóstico genético
Los tests genéticos actuales pueden secuenciar casi todo el genoma en un solo día. Sin embargo, el resultado debe evaluarse cuidadosamente en el contexto del fenotipo clínico para evitar errores:
Diferentes mutaciones en el mismo gen pueden generar presentaciones muy distintas, y una misma presentación clínica puede tener múltiples genes causantes. Es clave seleccionar el panel genético más apropiado según la clínica del paciente para optimizar el diagnóstico y reducir costos.
Terapia génica para enfermedades hereditarias de retina
La primera terapia génica aprobada es para mutaciones en el gen RPE65. Hay muchas otras en desarrollo para Stargardt, Síndrome de Usher 1B, retinosis pigmentaria, retinosquisis, coroideremia, neuropatía óptica de Leber y acromatopsia.
Aumento del gen
Reemplaza la proteína malfuncionante introduciendo una copia normal del gen por fuera del ADN celular. Comparable a "tomar una medicación" — no edita el ADN nativo.
Edición génica
Corrige el error genético directamente en el ADN celular nativo usando endonucleasas ("tijeras moleculares"). Más complejo pero potencialmente más permanente — una "cirugía del genoma".
Oligonucleótidos antisentido (OAN)
Detiene la transcripción de la proteína anormal bloqueando o corrigiendo el ARNm. Actualmente en prueba para mutaciones del gen CEP290. Indicado para mutaciones específicas.
Terapia con vectores
Virus modificados (adenovirus, lentivirus) transportan la secuencia génica correcta al ojo mediante inyección intravítrea o subretinal. El ojo es ideal por su acceso directo y confinamiento del tratamiento.
👁️ ¿Por qué el ojo es ideal para la terapia génica?
El ojo es un órgano muy favorable para la terapia génica: los procedimientos se realizan bajo visualización directa (inyección intravítrea o subretinal), el tratamiento es local lo que minimiza las complicaciones sistémicas, y la afectación de células sanas es mucho menor que en otras terapias sistémicas.