Melanoma uveal

Introducción

El melanoma del tracto uveal ya sea de iris, cuerpo ciliar o coroideo, es también conocido como melanoma ocular y es una forma rara de cáncer.

Tumores Intraoculares

Representa solo el 5% de todos los melanomas con una incidencia de alrededor de 6 casos por millón de personas por año. Sin embargo, el melanoma es el tumor intraocular primario mas común en adultos y el segundo mas común en localización seguido del melanoma de piel. El riesgo de desarrollar melanoma es mas alto en caucásicos, color de ojos claro, piel clara, presencia de lunares en la piel y aquellos que reportan dificultad para broncearse ante la exposición solar. A pesar de que estos son riesgos similares para desarrollar melanoma cutáneo, la asociación entre luz UV y melanoma ocular no esta clara.

El melanoma uveal es una entidad clínica diferente de los melanomas oculares que pueden desarrollarse en la conjuntiva, el párpado o la órbita. La coroides es la localización mas común, representa el 80% de los casos, el cuerpo ciliar el 12% y el iris un 8%. De estas localizaciones topográficas, el cuerpo ciliar es de peor pronóstico y el iris de mejor. La clasificación histológica de Callender para el melanoma uveal identifica 4 tipos celulares: fusocelular A (núcleo escaso con cromatina fina, con un nucléolo muy poco definido o ausente, mostrando, a menudo, un pliegue longitudinal en la membrana nuclear), fusocelular B (núcleo más grande, con cromatina basta, y un nucléolo eosinófilo muy prominente), células intermedias y celulas epiteloides (células más grandes y más pleomórficas que las fusiformes. Estas células tienen una forma poligonal con un citoplasma abundante e intensamente eosinófilo. Los límites celulares están muy bien definidos, apareciendo, frecuentemente, un espacio extracelular entre células adyacentes). El tipo celular mixto, por ejemplo, con células fusiformes y epiteloides es uno de los mas comunes de melanoma uveal y tiene un riesgo intermedio.

La sobrevida a 5 años para el melanoma uveal es de 62%, pero depende del tamaño del tumor y otros factores pronósticos que incluyen el tipo celular, la localización del margen anterior del tumor, el grado de compromiso del cuerpo ciliar, la extensión extraocular, la actividad mitótica y la infiltración linfocítica. La sobrevida cae a 47% a 10 años, y 25% a 20 años.

No hay ningún tratamiento efectivo para la enfermedad metastásica. El sitio mas común de metástasis es el hígado y el segundo mas común los pulmones. El riesgo de recidiva local luego de tratamiento con placa de braquiterapia (ver mas adelante) es de 10% a 5 años.

Existen dos maneras modernas de pronosticar la agresividad del tumor mediante una biopsia con obtención de material genético del tumor. Una incluye analizar la monosomía 3 (ante su presencia conlleva a un peor pronostico) y la otra el perfil de expresión genética del tumor. Estos pueden analizarse mediante la biopsia por aspiración con aguja fina previa o al momento de tratamiento. La monosomía 3 es positiva en un 50% de los casos y esta asociada con una peor sobrevida libre de tumor. La sobrevida estimada libre de metástasis para monosomías 3 es de un 53%. Debido a la mejoría en las técnicas de biopsias y mejor evidencia científica, el perfil de expresión genética parecería reemplazar la monosomía 3. Hay tres posibles resultados, perfil genético 1A, 1B, y 2. La clase 2 tiene el peor pronóstico similar a la monosomía 3. El perfil genético es actualmente el resultado mas confiable para predecir el deceso por metástasis. La información actualizada muestra que los factores mas importantes de sobrevida en los pacientes con melanoma uveal son el perfil genético (siendo la clase 2 el peor), la localización del tumor (siendo los tumores anteriores significativamente peores que los posteriores) y la edad del paciente (siendo significativamente peor cuando el tumor es descubierto después de los 60 años). El siguiente es una representación esquemática de la punción biopsia con aguja fina:

Tumores Intraoculares

El diagnóstico diferencial mas común de los pacientes con melanoma uveal incluye lesiones como los nevus coroideos, tumores vasculares benignos de la coroides, degeneración macular relacionada con la edad húmeda, hipertrofia congénita del epitelio pigmentado de la retina, desprendimiento hemorrágico de la coroides o retina, melanocitoma, metástasis oculares de tumores en otras partes del cuerpo y osteoma coroideo.

Diagnóstico y seguimiento

Tanto pata el diagnóstico como para el seguimiento es muy importante una historia clínica completa:

  • -Examen ocular completo que incluye fondo de ojos y fotografías color periódicas
  • -Ecografía ocular: El modo A puede demostrar un pico inicial prominente seguido de una reflectividad interna baja a media o un patrón decreciente, es útil también para medir la altura del tumor. El modo B permite las mediciones del tumor y permite ver las características incluyendo la consistencia, vascularización, forma y si tiene extensión extraocular.
  • -La biomicroscopía ultra (UMB) es una ecografía de alta frecuencia y alta resolución de la parte anterior del ojo. Se utiliza para ver tumores del cuerpo ciliar y del iris.
  • -La tomografía de coherencia óptica es de mucha utilidad para lesiones normalmente posteriores en la detección de fluido subretinal que es considerado un factor de riesgo.
  • -La autofluorescencia es útil en diferenciar pigmento naranja (factor de riesgo) de drusen (no factor de riesgo)

Otros estudios complementarios que puede pedirse si el examen oftalmológico es inconcluso, a veces debido a opacidad de medios:

  • Angiografía con fluoresceína o indocianina
  • La tomografía computada (TC) y resonancia magnética (RM) del ojo es raramente necesaria

Estadificación para descartar la presencia de metástasis

  • Estudio de sangre (baja especificidad): Recuento de glóbulos rojos y estudio de la función hepática
  • Imágenes: TC del tórax y abdomen - Tomografía por emisión de positrones (PET) de todo el cuerpo
  • Si el paciente tiene un perfil genético de alto riesgo (clase 2), se debe pedir una RM hepática de base.
  • Antes la sospecha de metástasis, el paciente debe ser derivado a especialista

Manejo Primario


Tumores coroideos melanocíticos


Tumores pequeños (<3 mm de espesor)

  • Los tumores pequeños normalmente se observan intentando detectar crecimiento, o se tratan basado en los factores de riesgo para crecimiento o a el riesgo de compromiso visual si se realizara tratamiento.
  • La mayoría de las lesiones se observan hasta que el tumor crece. Una vez que se registra crecimiento entonces la lesión se trata como un melanoma.
  • Los tumores se evalúan en base a sus factores de riesgo de crecimiento: espesor > 2mm, la presencia de liquido subretinal, síntomas visuales, pigmento naranja, ausencia de drusen, margen en contacto con el nervio óptico, reflectividad baja en la ecografía y ausencia de halo de pigmentación.
  • Los tumores con riesgo elevado (3 o mas factores de riesgo) probablemente requieren tratamiento, el paciente es alertado de la posibilidad de pérdida visual y la posibilidad de un 50% de crecimiento tumoral a futuro.
  • En caso de ser indicado, para estos tumores la braquiterapia es de elección (ver mas adelante).

Tumores del cuerpo ciliar

  • Las lesiones de cuerpo ciliar de menos de 10mm de espesor que no tienen un compromiso circunferencial extenso son comúnmente tratadas con braquiterapia.
  • Las lesiones también pueden extraerse quirúrgicamente es casos selectos.

Lesiones de iris

  • Las lesiones de iris normalmente se observan buscando crecimiento antes de ofrecerse tratamiento con braquiterapia.
  • Algunas lesiones pueden removerse de manera quirúrgica

Enucleación

La enucleación compromete la remoción del ojo.Con frecuencia, lesiones de mas de 10mm de espesor y/o mas de 18mm de diámetro son tratadas con enucleación. La enucleación tiene el mismo pronostico que la braquiterapia por lo cual es razonable intentar tratamiento con radioterapia primaria.

Radioterapia primaria

La braquiterapia epiescleral es la mas común usada para el tratamiento de melanoma uveal a nivel mundial. Otras radioterapias disponibles incluyen radioterapia externa, y radiocirugía basada en fotones.

Terapia adyuvante

Si los márgenes del tumor son positivos o indeterminados luego de la resección, se puede utilizar radioterapia adyuvante:

Termoterapia transpupilar (TTT): Usa un laser infrarrojo que impacta en la lesión coroidea a través de la pupila generando una lesión térmica. La TTT como tratamiento primario está asociada a una tasa de recurrencia de tumor local alta ya que se cree que no puede deshacerse del total de las células malignas principalmente a nivel profundo del tumor, especialmente alrededor del nervio óptico. Por esto la TTT no se ofrece normalmente como tratamiento primario, sin embargo puede usarse como terapia adyuvante para reducir el riesgo de recurrencia local luego de la radioterapia. La TTT puede causar complicaciones vasculares con consecuente pérdida visual.

Manejo de pacientes con enfermedad metastásica y pacientes con alto riesgo

Actualmente no hay evidencia en tratamiento sistémico “preventivo” en pacientes con riesgo elevado (por ejemplo monosomía 3 o clase 2 en la expresión genética o tumores de mas de 10 mm) si no se identifican metástasis. Hay un gran interés en esta área tratando de prevenir la diseminación de micro metástasis que pueden manifestarte muchísimos años mas tarde.

La resección quirúrgica de una masa solitaria de hígado puede ofrecer algún beneficio en casos particulares. La mayoría de los pacientes que se presentan con metástasis, normalmente estas son difusas y no clasifican para la resección quirúrgica.

Seguimiento

El seguimiento consiste en examen físico, estudios de laboratorio e imagines según el riesgo inherente al paciente. Paciente con clase 1 o disomia 3, o pacientes sin resultado de perfil genético con un tumor menor a 8mm: ecografía hepática anual y examen físico anual. Pacientes clase 2 o monosomía 3, o sin asesoramiento genético con tumor mayor a 8mm: examen físico anual y ecografía hepática anual alternando con resonancia hepática anual por 10 años, luego ecografía hepática anual.

Recientemente la amplificación del cromosoma 3, la ganancia de 8q y 6p también se encuentran disponibles comercialmente para asesorar acerca del riesgo. Pacientes con pérdida de cromosoma 3 y ganancia de 8q tienen el mayor riesgo de metástasis (71% de muerte a 10 años), aquellos con pérdida de cromosoma 3 y sin ganancia de 8q tienen un riesgo intermedio (55% de muerte a 10 años), y aquellos sin pérdida de cromosoma 3 se encuentran en el grupo de bajo riesgo (0% de muerte a 10 años).

DISCUSIÓN


Diagnóstico

El control periódico, que incluye observación, de lesiones melanocíticas, incluyendo lesiones pequeñas y planas es de vital importancia. Esta es una patología que no solo puede afectar la vida, pero también puede llevar a la muerte del individuo. Cualquier demora en el diagnóstico o tratamiento puede resultar en la pérdida completa del ojo e incrementar el riesgo de metástasis.

Recientemente se ha demostrado que el tratamiento temprano de lesiones pequeñas aumenta las expectativas de sobrevida. Inclusiva observar una lesión esperando su crecimiento puede aumentar hasta 8 veces las chances de metástasis. Por eso es que lesiones de menos de 2mm de espesor sin documentación de crecimiento pueden ser tratadas. El diagnóstico de melanoma uveal puede ser muy difícil para el oftalmólogo no experto. Las opciones de tratamiento incluyen laser, cirugía compleja intra o extraocular, radioterapia, radiocirugía y otras terapias que apunten a conservar el ojo. La decisión final es resultado de un largo debate entre medico, muchas veces oncólogo y paciente contemplando todas las variables posibles. De manera similar, para disminuir los riesgos de recurrencia local y reducir el daño visual muchos otros procedimiento médicos o quirúrgicos pueden agregarse.

La ecografía ocular puede usarse para determinar el tamaño del tumor y la forma, pero la TC o RM ocular o de orbita no se piden de manera frecuente, con algunas excepciones. Los diagnósticos diferenciales son variados y ya fueron revisados en previos párrafos, pero es importante sabes que un especialista puede diagnosticar un melanoma de coroides con precisión en un 98% de los casos.

Estadificación

El laboratorio de sangre consiste típicamente en un conteo de glóbulos rojos y la función hepática. Muchos centros usan tomografía por emisión de positrones o RM de abdomen y TC de tórax. La RM parecería ser la mas sensible en detección de enfermedad extra ocular.

Conducta primaria


Observación

Solo se usa seguimiento para lesiones indeterminadas. Puede usarse solo en casos muy selectos de melanoma uveal. Observación es posible en paciente con melanoma de iris y melanomas coroideos muy pequeños (entre 1 a 3 de altura apical y 5 a 16mm de diámetro). Comúnmente son lesiones con crecimiento extremadamente lento en pacientes con otras condiciones sistémicas como puede ser edad avanzada que ya solo eso es un factor de riesgo de muerte.

Para lesiones indeterminadas (típicamente lesiones de coroides o de iris pequeñas) también pueden ser seguidas en busca de crecimiento. Si hay factores de riesgo de futuro crecimiento, entonces de puede ofrecer tratamiento. Los factores de riesgo incluyen un espesor de mas de 2mm, la presencia de fluido subretinal, síntomas visuales, pigmento naranja, cercanía con el nervio óptico, ausencia de drusen, características especiales de la ecografía y ausencia de halo de pigmentación. Las lesiones de clasifican como de alto riesgo si tienen al menos 3 de estas.

Resección quirúrgica

La resección local del tumor puede preservar el ojo pero es una buena indicación únicamente para melanomas de iris y solo algunos casos de melanomas de cuerpo ciliar o melanomas coroideos pequeños situados en la parte anterior. La enucleación se ofrece normalmente para tumores de mas de 10mm de espesor o mas de 18mm de diámetro en su base.

Radioterapia

Para algunos tumores que su tamaño permite, la radioterapia ha ganado protagonismo por sobre la enucleación en el manejo de melanoma uveal. Las opciones de radioterapia incluyen, brquiterapia epiescleral, radioterapia externa y radiocirugía con fotones.

Los isotopos comúnmente utilizados en la brquiterapia incluyen Yodo-125, Paladino-103, y ruteino-106. El mas comúnmente usado es el yodo. Ya fue demostrado en la literatura que la sobrevida cuando se compara enucleación y placa de radioterapia no cambia y la placa tiene lógicamente muchas mas chances de conservar el ojo y visión (aunque la mayoría de las veces algo de visión se afecta). A esto también se agrega un mejor resultado cosmético.

El objetivo de tratamiento es de entregar una dosis de 70Gy al vértice del tumor y asegurarse que toda la base recibe al menos 70Gy. En la base se usa un margen de 2mm. El tipo de placa y la distribución de la radiación se calculan según guías y programas específicos diseñados por radio físicos.

A continuación se muestran dos ejemplos posibles de placas. En la parte superior una placa que tiene una muesca para rodear el nervio óptico y tener mejor acceso a tumores posteriores. Se puede observar que solo tiene 6 semillas de radiación en una disposición previamente planificada, por lo que son totalmente diseñadas para atacar el tumor y emitir la menor radiación posible a los tejidos que lo rodean para mejorar el pronóstico visual y disminuir las complicaciones por radiación. En el nivel inferior vemos una placa que puede ser usada para tumores anteriores por ejemplo, del cuerpo ciliar o del iris. En este ejemplo toda la placa esta ocupada con semillas radioactivas, sin embargo no todas emiten la misma cantidad de radiación, de la misma manera tratando de focalizar la radioterapia en el tumor impactando lo menor posible en los tejidos vecinos.

Tumores Intraoculares

El siguiente es un ejemplo de como podrían disponerse algunas placas de braquiterapia según la localización del tumor:

Tumores Intraoculares

La placa queda colocada en el ojo según la estrategia de radiación que como se vió, depende de multiples factores. Normalmente se deja un parche ocular durante los días que la radiación este calculada en entregar la suficiente energía para impactar en todo el tumor. Luego se procede a retirar. La colocación se realiza con anestesia general y la extracción puede hacerse con anestesia local y sedación.

La placa y por ende la dosis necesita de al menos un contacto de 3 a 7 días. Como se explicó, la configuración de la placa es muy especifica para cada caso ya que se intenta evitar el daño colateral de la radioterapia en el área central de la retina, la fóvea, en el haz papilomacular que lleva muy importante información de las imágenes percibidas por la retina y del mismo nervio óptico, que es al “cable” que conecta el ojo con la corteza visual cerebral. La fóvea y el haz papilomacular se cree que pueden tolerar una dosis de 50Gy y el nervio óptico 60Gy. Si bien hay reportes contradictorios, es importante entender que cuanto mas cerca la radiación de estas zonas anatómicas, peor será el resultado visual.

Las placas de radioterapia ofrecen grandes ventajas a otras modalidades de tratamiento, su excelente localización y la administración constante de radioterapia en un órgano que es móvil. Si hay una recidiva o falla del tratamiento, se puede plantear poner una nueva placa o proceder con la enucleación, la mayoría de las veces esta ultima es la decisión mas frecuente.

La radioterapia externa con fotones también es útil y utilizada en varios centros.

Termoterapia Transpupilar (TTT)

Como ya se dijo la TTT consta de un laser infrarrojo. Esta no se usa de frecuencia debido a su alta tasa de recidiva. Si juega un rol en el tratamiento adyuvante o como único tratamiento en lesiones indeterminadas, pero solo casos seleccionadas con cautela. Debido a su corta penetración este tratamiento se reserva para melanomas pequeños (1 a 3mm máximo en su vértice y entre 5 a 16mm en su base).

El siguiente es un ejemplo esquemático del tratamiento con TTT. El tratamiento se hace con anestesia retrobulbar y puede requerir de multiples sesiones:

Tumores Intraoculares

Conducta ante enfermedad metastásica o recidivas

La recurrencia local (ocular) se trata típicamente como ya se menciono con nueva placa de braquiterapia o enucleación. En algunos centros se intenta TTT en los márgenes del tumor.

Algunos trabajos muestran que la resección de metástasis hepáticas puede prolongar la vida. No hay estudios efectivos con terapia sistémica, hay mucho en investigación y se sugiere considerar participar de alguno estudio. Es importante el manejo por medio de un profesional oncólogo en un intento de prolongar la cantidad y calidad de vida.

SEGUIMIENTO

No hay una “norma estandarizada” de seguimiento para pacientes que han sido tratado por un melanoma uveal. Si se sabe la importancia de un seguimiento con imágenes o de laboratorio para la detección de metástasis cuya resección puede prolongar la vida.

Es de vital importancia el seguimiento luego del tratamiento con radioterapia debido a las complicaciones que esta puede causar. La retinopatía o papilopatía (compromiso del nervio óptico) por radiación puede aparecer tarde, años después del tratamiento y a veces ser de muy difícil manejo. La retinopatía por radiación es una microangiopatía oclusiva crónica. El daño primario ocurre a nivel de los capilares, produciéndose una pérdida focal de pericitos y células endoteliales, así como un acúmulo de fibrina que engrosa la pared vascular. Todo ello origina un déficit de perfusión capilar que, en caso de ser muy extenso, conduce a la formación de neovasos con la consiguiente posibilidad de desarrollar hemorragias vítreas. De no realizar el tratamiento, el avance de la enfermedad puede llevar a la perdida de vision total o dolor de difícil control que requiera la enucleación. En muchos centros se realiza un terapia de prevención o tratamiento ante su presencia con inyecciones intraoculares de una medicación especial, misma terapia que se usa en otras enfermedad vasculares de la retina como por ejemplo la retinopatía diabética.

En la primera consulta, cuando el melanoma es detectado, un 1.5 a 2% de los pacientes va a tener una metástasis identificable con los métodos diagnósticos. La media en la aparición de enfermedad metastásica es de 2.5 años. La detección temprana puede garantizar un mejor pronostico.

En cuanto a la función hepática, la fosfatasa alcalina y la lactato deshidrogenasa parecerían ser los tests mas predictivos. Pero son de baja especificidad.

La ecografía tiene una sensibilidad muy baja para la detección de metástasis hepáticas. Si bien la TEP tiene alta sensibilidad, le especificidad es algo baja, por eso probablemente el mejor estudio para detección de metástasis sea la RM.

Es importante que el paciente realice exámenes dermatológicos debido a algunos estudios que asociaron su mayor riesgo con el melanoma cutáneo, aunque no esta del todo claro.