DISTROFIAS DE RETINA

Distrofias de Retina

Las distrofias de retina son un grupo heterogéneo de enfermedades que afecta una o mas capas celulares de la retina. Son progresivas en el tiempo, algunas de manera mas rápida que otras. Pueden comenzar afectando el centro de la visión o comenzar a deteriorarse desde la periferia del campo visual. Son raras, y pueden ser únicamente oculares o asociadas a algún síndrome sistémico. La enfermedad de la retina suele ser una consecuencia de alguna alteración genética, ya sea por herencia dominante, recesiva o ligada al cromosoma X.

Las enfermedades hereditarias de retina (EHR) son condiciones que pueden llevar a la ceguera, suelen presentarse en la infancia y persistir de por vida. Además de la pérdida de visión severa, la enfermedad puede estar asociada a un síndrome, por lo que muchas veces el diagnostico puede llevar tiempo y necesita de un equipo multidisciplinario.

Clasificación

Hay distintas formas de clasificar este tipo de enfermedades, incluyendo el tipo de perdida visual, la región o capa celular afectada, el patrón de herencia, la progresión natural, etc. Si bien se puede realizar un diagnóstico clínico, a el diagnóstico final se suele arribar por el estudio del gen afectado.

Hasta el día de la fecha, hay mas de 260 genes que causan distrofias de retina. Cada vez se identifican mas genes o mutaciones que causan enfermedad. Sorprendentemente, diferentes mutaciones en el mismo gen pueden generar una amplia variedad de presentaciones clínicas y, caso contrario, la misma presentación clínica puede ser causada por mutaciones en diferentes genes. Por esta razón, un diagnostico clínico sin confirmación genética no seria suficiente.

Para poder acercarse al test genético diagnostico es de clave la parte clínica. El contexto clínico es de suma importancia para el screening genético. Sin embargo, la complejidad que a veces tiene el diagnostico clínico puede ser extrema lo que dificulta aun mas la búsqueda del gen involucrado. El gen mas común afectado es el ABCA4. La alteración de este gen causa la enfermedad de Stargardt, y hay un estimado de 400 nuevos casos por año en estados unidos. Esto es en contraste con otras mutaciones de genes que causan menos de 100 casos nuevos por año. Los pacientes suelen ser evaluados primero por un oftalmopediatra o un oftalmólogo general. Muchas veces estos profesionales de atención no tienen el conocimiento suficiente en este tipo de enfermedades y el diagnóstico se puede dilatar incluso por años. Hay una estadística en Estados Unidos que arroja que un paciente con una distrofia de retina puede ver hasta 8 médicos diferentes con 2 o 3 diagnósticos incorrectos en un lapso de 5 a 7 años hasta llegar al diagnostico correcto. Este lapso podría ser una oportunidad para la prevención de perdida visual, la oportunidad de hacer terapias modernas que puedan enlentecer la progresión, o tan solo para aplicar medidas de salud visual básicas. Además, muchas veces la distrofias de retina están asociadas a enfermedad sistémica y el diagnostico sistémico temprano también puede mejorar el pronostico de vida en general. Finalmente, un diagnostico correcto precoz disminuye mucho la ansiedad por lo que estos pacientes tiene que atravesar.

A continuación, se hará un breve resumen de la evaluación de pacientes con distrofias de la retina.

ENFERMEDADES EN LOS FOTORRECEPTORES

Los fotorreceptores son neuronas especializadas sensibles a la luz, localizadas en la retina. Si bien existen mas de dos tipos, los conos y bastones son unas de las células mas especializadas y complejas de nuestro cuerpo. Realizan la conversión de la luz en impulsos nerviosos que el cerebro transforma en imágenes.

Alrededor de 2/3 son enfermedades de los fotoreceptores. Clásicamente se las puede dividir según el impacto en las células que afecta, que pueden ser los conos o los bastones aunque muchas veces esta distinción no es tan importante. Algunas son progresivas y otras pueden ser estacionarias.

En la mayoría, sino en todas las distrofias de fotoreceptores, ambos elementos celulares están comprometidos, a veces en estadios tempranos. Estas distrofias forman parte de un gran espectro de enfermedades que van desde predominantemente de conos o de bastones, o un mix de ambas. Estas ultimas suelen ser conocidas como distrofias generalizadas de fotoreceptores.

El subgrupo mas común de la enfermedad generalizada, progresiva, es el de la retinosis pigmentaria (RP), un grupo diverso de que afecta principalmente la periferia de la retina y afecta tanto los fotoreceptores como su capa subyacente conocida como epitelio pigmentado de la retina (EPR). En general, la RP se caracteriza por una sensibilidad reducida a la luz que resulta en ceguera nocturna, lo que causa dificultad en la movilidad con luz tenue, por ejemplo conducir un vehículo de noche. Además, hay cierta demora en la adaptación a la oscuridad, lo que significa que el paciente queda con muy mala visión al pasar de un cuarto con luz a un cuarto mas oscuro y lleva algún tiempo en poder apartarse a la nueva condición de menor luz. Hay una perdida progresiva de campo visual y eventualmente una disminución de la agudeza visual en muchos casos. Se estima que pacientes con RP pierden entre un 5 a 10% de campo visual por año desde que la enfermedad se manifiesta, aproximadamente un 50% cada 5 años. Es el grupo también mas diverso genéticamente ya que mas de 100 genes pueden causar la misma enfermedad. Y de la misma forma una mutación única puede generar diferentes presentaciones clínicas como ha sido demostrado recientemente en la mutación recesiva del gen REP65 que puede causar mas de 20 diagnósticos clínicos diferentes.

El siguiente fondo de ojos pertenece a un paciente con retinosis pigmentaria avanzada, se observa abundante pigmentación principalmente en la periferia de la retina con una atrofia generalizada y afinamiento de los vasos.


ENFERMEDAD DE LA RETINA (generalizada) VS. LA MACULA

Es importante saber el impacto anatómico principal de la enfermedad. Se estima que el 65% de las enfermedades son de impacto generalizado mientras alrededor de un 28% impactan en la macula. Los síntomas y la historia clínica ocular son de fundamental importancia ya que la mayoría de distrofias de retina que afectan conos y bastones se presentan con dificultad en la visión nocturna y con constricción del campo visual. Por otro lado, las enfermedades maculares debutan con perdida de visión central, alteración en la visión de colores y grados variables de fotofobia y nistagmus.

La historia familiar es clave y muchas veces ayuda a arribar al diagnostico mas rápidamente.

El fondo de ojos es útil, ya que las características lesiones pigmentadas espiculadas se asocian con RP mientras que los “flecks” pisciformes se asocian a distrofias maculares, relacionada con el gen ABCA4 y con la enfermedad de Stargardt. Lamentablemente, no siempre la apariencia del fondo de ojos ayuda y muchas veces las distrofias se pueden presentar con un fondo de ojos normal.

A continuación se puede observar el fondo de ojos de un paciente de 18 años con enfermedad de Satrgardt, con la alteración de pigmento en forma de flechas amarillentos que se ven con claridad también en la foto con filtro rojo


La tomografia de coherencia óptica en el mismo caso de Stargardt donde se observa la atrofia de capas profundas de la retina, la capa de fotorreceptores principalmente


La mayoría de los casos necesita de un estudio de imágenes y funcional bien completo y detallado. Se considera una imagen del fondo de ojo, una angiografía digital, una tomografía de coherencia óptica (TCO), autofluorescencia y test funcionales como el campo visual computado y electrofisiológicos como el electroretinograma (ERG) y sus variantes.

ENFERMEDADES PROGRESIVAS VS. NO PROGRESIVAS

Algunas enfermedades como la ceguera nocturna estacionaria congénita y la acromatopsia pueden ser no progresivas o mínimamente progresivas y por ende de mejor pronostico que las que progresan a la perdida de visión. El problema es que las presentaciones clínicas son similares y es una desafío distinguir cuales son las que tienden a progresar de las que no.

CORIORETINOPATIAS

Otras categorías de enfermedades hereditarias de la retina son las que afectan a la coroides también. Hay que recordar que la coroides es una capa vascular con función de sostén nutricional a la retina que se encuentra inmediatamente por debajo de esta. Si bien en estos casos hay una marcada perdida vascular coroidea y del epitelio pigmentado de la retina, la coroideremia, la enfermedad mas común de afectación coroidea puede parecerse a una RP al principio. En este caso en particular, la coroideremia esta ligada al cromosoma X, mientras que la RP puede heredarse de otras formas también.

ENFERMEDADES HEREDITARIAS DE LA RETINA ASOCIADAS A SINDROMES

Es muy importante reconocer la posibilidad de enfermedad sistémica en los pacientes con distrofias de conos y bastones. En general la mutación de un gen asociada a una distrofia de retina causa daño en organelas que se encuentran en la retina pero que también se pueden encontrar en otros órganos del cuerpo. Por ejemplo, el síndrome de Usher es un grupo de enfermedades autosómicas recesivas que se caracteriza por una distrofia de conos y bastones asociada a perdida neurosensorial parcial o completa de la audición. Otros casos pueden tener afectación vestibular y presentar dificultades con el equilibrio. La organela afectada es llamada cilia, que son como pelos en la pared celular que ayudan al desplazamiento de líquidos y moléculas. Esta organela esta presenta en los fotoreceptores de la retina y las células del oído interno.

El síndrome de Usher hoy es reconocido mas fácilmente por el screening auditivo del recién nacido que lleva al estudio molecular y la detección de la mutación presente en estos pacientes. Sin embargo, otros síndromes con afección de la cilia (grupo conocido como ciliopatias) que incluyen el síndrome de Joubert y el de Senior-Loken requieren de resonancia magnética del cerebro y función renal para el diagnostico. De manera similar, el síndrome de Bardet-Biedl es otra ciliopatia que causa insuficiencia renal. En este caso el pronto diagnostico es muy importante.

Las enfermedades por peroxisomas, otra organela encargada de múltiples funciones bioquímicas, pueden cursar con alteraciones de la retina. Pueden ser desde muy severos con muerte en la infancia como el síndrome de Zellweger o el síndrome de Refsum del adulto con dificultades neurológicas y cardiacas serias. En la enfermedad de Refsum, hay acumulación de acido fitanico y puede tratarse con una dieta controlada. Otra como la insuficiencia adrenal asociada con adrenoleucodistrofia ligada al X son tratables con medicación.

Mientras que alguno de estos síndromes se presentas con una morfología del paciente característica, otros son solo identificables por medio de la evaluación de la retina. Por ejemplo, la lipofucsinosis seroidea neuronal ligada al gen CLN3, conocida anteriormente como enfermedad de Baten, se descubre luego de un diagnóstico inicial partiendo del examen de retina. Los pacientes se presentan con perdida de agudeza visual y se los diagnostica erróneamente como enfermedad de Stargardt, sin embargo el ERG puede diferenciar ambos. En la lipfucsinosis hay un deterioro neuromotor que conduce a la muerte.

EXAMENES GENÉTICOS

La Academia Americana de Oftalmología tiene guías de recomendación de diagnostico genético por diferentes motivos: para el abordaje, pronóstico, asesoramiento genético y de planificación familiar y la identificación de pacientes que pueden beneficiarse con terapias asociadas a una mutación genética en particular.

La pesquisa del gen afectado no es tan sencilla como si se ordenara un laboratorio de recuento de glóbulos rojos. Hoy en día se cuenta con test genéticos de avanzada y rápidos que pueden detectar casi todo el genoma humano en un solo día. Las secuencias de ADN se comparan con las de un humano “sano” de referencia por medio de bioinformática, pero esto no esta exento de fallas en algunos casos. Como se mencionó previamente muchas presentaciones clínicas pueden asociarse a una alteración genética y viceversa, un solo gen puede causar múltiples entidades clínicas. Para hacer la búsqueda del gen y abaratar los costos es muy importante tratar de buscar el panel que mas se acerque a la clínica del paciente, aunque tampoco es tarea sencilla muchas veces.

En la interpretación de un resultado genético, este tiene que ser cuidadosamente evaluado en el contexto del fenotipo clínico para evitar errores diagnósticos. Los resultados pueden no ser concluyentes, fundamentalmente cuando aparecen mutaciones de origen incierto o no descriptas en la literatura como causantes de enfermedad. En las estadísticas, una mutación responsable de causar enfermedad se descubre en un 60 a 80% de pacientes con distrofia de retina.

TERAPIA GENETICA PARA ENFERMEDADES HEREDITARIAS DE LA RETINA

La primera terapia genética que se ha aprobado recientemente es para mutaciones en el gen RPE65. Pero hay muchas otras que se han desarrollado para la Enfermedad de Stargardt, el Síndrome de Usher 1B, algunas retinosis pigmentarias, retinosquisis, coroideremia, neuropatía óptica de Leber y acromatopsia.

Para entender el mecanismo de estos tratamientos prometedores es importante entender algunas cuestiones básicas de la ciencia. El ADN contiene el código para transcribir proteínas y se encuentra en 23 pares de cromosomas hallados en cada célula humana. Cuando una proteína es codificada, el ADN es “desenrollado” para crear una porción conocida como RNA(m) de mensajero, este luego madura por un proceso conocido como “splicing”, que seria un corte y empalme: se cortan y se separan partes de ADN que no entrarían en la secuencia de la proteína. El RNAm maduro luego se transcribe a una proteína dentro de una organela llamada ribosoma. Una mutación es un error en un gen lo que traduce una proteína anormal y esto puede tener dos consecuencias diferentes, o pérdida de una función o ganancia. Cuando ambos cromosomas están afectados, en condiciones autosómicas recesivas, resulta en la perdida de función, ya sea debido a la baja producción de una proteína o a la misma no cumpliendo la función correspondiente. Por otro lado, con un solo cromosoma afectado en una enfermedad autosómica dominante puede generar una ganancia de función, o puede interferir con la función de la proteína normal codificada en el cromosoma sano (esta se conoce como mutación dominante negativa).

El tratamiento genético intenta resolver el problema de diferentes modos, reemplazando la proteína malfuncionante por una copia normal del gen por fuera del ADN normal de la célula (GENE AUGMENTATION), puede corregir el error genético de la proteína dentro del ADN celular nativo (GENE EDITING), puede detener la producción de la proteína malfuncionante previniendo su traducción a RNAm (EDICION VIA ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE) o podría corregir la pieza de código en el RNAm (también vía ANTISENSE OLIGONUCLOEOTIDE).

Mientras que aumentar la cantidad de gen puede lograrse como si una aplicara una medicación, le edición genética es descripta como una cirugía del genoma. En esta técnica, el gen defectivo es corregido directamente usando tijeras moleculares llamadas endonucleasas que cortarían ciertas secuencias de ADN. El gen con la mutación puede ser cortado y modificado, removido o reemplazado.

La estrategia usada actualmente consiste en la terapia de oligonucleótido antisentido (OAN). Consiste en detener la transcripción de la proteína anormal bloqueando un segmento o corrigiendo una secuencia codificadora del RNAm. Se usa para mutaciones especificas. En este momento se esta probando para mutaciones del gen CEP290.

Otro tipo de estrategias terapéuticas con VECTORES, la idea es llevar una secuencia del gen e integrarlo en los cromosomas o para que quede por fuera de los mismos (episomas). Numerosos virus fueron usados como vectores incluyendo el Adenovirus y asociados y el lentivirus. El ojo es un órgano muy ideal para este tipo de terapia ya que se pueden realizar bajo la visualización directa del procedimiento que normalmente comprende la inyección intravitrea o subrteinal de estos vectores. Ademas la posibilidad de hacer un tratamiento local disminuye las complicaciones sistémicas o la afectación de células “sanas” que no tengan ningún error genético.